Бензодиазепиновые рецепторы

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают следующие фармакологические эффекты:

• транквилизирующий (анксиолитический);

• седативный;

• снотворный (кроме “дневных транквилизаторов”);

• мышечно-расслабляющий (центральный миорелаксирующий);

• противосудорожный (протвоэпилептический);

• амнестический (нарушение кратковременной памяти);

• потенцирование действия депримирующих средств, то есть групп лекарственных препаратов, которые угнетают ЦНС.

Механизм действия - ГАМК-миметический (см. рис, 1). Препараты данной группы стимулируют бензодиазепиновые рецепторы макромолекулярных рецепторных комплексов в нейронах ЦНС. В результате увеличивается чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМК, что приводит к более частому открыванию каналов для ионов хлора и вхождению его внутрь клетки. При этом возникают изменения заряда мембраны, которые приводят к ее гиперполяризации и тормозным процессам в клетках мозга.

Необходимо помнить, что при применении бензодиазепиновых транквилизаторов в течение длительного времени появляется серьезная опасность психической зависимости, развития толерантности.

При резкой отмене анксиолитиков бензодиазепинового ряда

феномена отдачи. который выражается в возобновлении тревожности, нарушении сознания, двигательных функций при прекращении приема препарата. В связи с этим бензо - диазепины необходимо отменять, постепенно снижая дозу.

Транквилизаторы, применяемые в нашей стране - Транквилизаторы и ноотропы

Таблетки5 и10

Типичный бензодиазепиновый транквилизатор, уступающий диазепаму. Отличается слабым снотворным и миорелаксантным действием.

Таблетки 5, 10, 25

Ампулы 100

высшая: до 6

Заканчивая эту часть лекции посвященную транквилизаторам, нельзя не обсудить вопрос о механизме действия наиболее широко используемых транквилизатров – о производных бензодиазепина. Изучение механизмов действия бензодиазепиновых транквилизаторов теснейшим образом связано с проблемой биологических процессов, лежащих в основе тревожных состояний, и может быть представлено в виде трех этапов.

На первом этапе, клинико-фармакологическом, изучали клинический эффект бензодиазепинов с сопоставлении с фармакологическимиданными и с их фармакокинетикой. В исследованиях этого этапа было показано разнообразие клинических проявлений тревожных состояний и определена точка приложения бензодиазепинов.

Второй этап накопления данных о механизмах действия бензодиазепинов определяется как рецепторный, так как на этом этапе было установлено, что при взаимодействии бензодиазепинов с постсинаптической мембраной их молекулы специфически связываются с определенными участками этой мембраны, получившими название «места специфического связывания бензодиазепинов» или просто «бензодиазепиновые рецепторы».

Третий этап изучения механизма действия бензодиазепинов ориентирован на изучение строения входящих в надмолекулярный комплекс мест специфического связывания, установление природы образующих субединиц и механизма их взаимодействия.

Суммируя некоторые достижения в рассматриваемой проблеме, следует прежде всего остановиться на анализе гамма-аминового-маслянно-кислотного (ГАМК)-рецепторного комплекса. Известно, что около 40 % нейронов в ЦНС являются ГАМК-эргическими и снабжены соответствующими ГАМК-эргическими синапсами. В мозгу ГАМК выполняет функции главного тормозного медиатора, влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, окислительное фосфорилирование. Основным путем образования ГАМК в мозгу является ее синтез из (неразборчиво) кислоты. Под влиянием ГАМК-трансферазы ГАМК превращается в янтарный полальдегид, который окисляется до янтарной кислоты или включается в хорошо вам известный цикл Кребса. Значительное место в изучении механизма действия бензодиазепиновых транквилизаторов занимает проблема вот этих самых специфических мест связывания рецепторов нейротранссмитеров. В отношении ГАМК известно, что ее нейротранссмитерные функции осуществляются посредством влияния на так называемые ГАМК-рецепторы, которые контролируют проводимость синаптических мембран для различных ионов, управляя хлорными, кальциевыми и другими канелами.

По способности связывания ГАМК-рецепторы разделяются на низко и высоко активные, т. е. которые легко связываются или плохо связываются. Воздействие бензодиазепинов на ГАМК-эргическую систему может реализоваться за счет влияния на низко активные рецепторы и перевода их в высокоаффивные.

Понятие «бензодиазепиновые рецепторы» было введено в 1977 году после открытия в нервной системе млекопитающих и человека специфических мест связывания бензодиазепинов. Выявлена высокая корреляция между величиной связывания бензодиазепинов с данными локусами и выраженностью их анксиолитического, противосудорожного и других эффектов. Показано, что бензодиазепиновые рецепторы расположены главным образом в синапсах. Выделены бензодиазепиновые рецепторы мозгоспецифические, которые морфологически и функционально связаны с ГАМК-рецепторами и вне нервной системы не найдены; также выделены бензодиазепиновые рецепторы периферического типа.

В группе мозгоспецифических бензодиазепиновых рецепторов они различаются по активности бензодиазепинов. Предполагается, что различные свойства бензодиазепинов (например, анксиолитическое или противосудорожное действие) проявляется в результате взаимодействия с различными типами рецепторов. Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа действуют как в структурах мозга, так и во многих внутренних органах. Активность периферических рецепторов одного из наиболее активных бензодиазепинов, например, клоназепама, в 10.000 раз ниже, чем у мозгоспецифических. Он, конечно, и там может действовать, но в 10.000 раз эффективнее он действует на мозгоспецифические рецепторы.

Предполагается присутствие в организме человека ряда эндогенных модуляторов активности ГАМК-эргических нейронов. Другими словами - эндогенных анксиолитиков и эндогенных тревожных агентов. В частности, в некоторых нейрональных клетках, наряду с синтезом ГАМК, происходит синтез некоторого пептида, получившего название эндогенного ингибитора связывания диазепама. Вероятно, что этот пептид выделяет в синаптическую щель одновременно ГАМК, выполняя функцию негативного модулятора нейрональной активности. Обнаружены также фармакологические соединения, которые вытесняют бензодиазепины из мест их специфического связывания, т. е. вещества, блокирующие действие бензодиазепинов. Эти вещества получили название «антагонисты-блокаторы».

Таким образом, основное анксиолитическое действие бензодиазепинов обусловлено способностью облегчать межнейрональную передачу сигналов в ГАМК-эргической системе мозга. Бензодиазепины увеличивают проводимость так называемых «хлорных» каналов постсинаптической мембраны, открывающихся в ответ на проведение к этой мембраны достаточной концентрации ГАМК, что приводит к торможению возбуждения, иными словами к анксиолитическому действию.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов;

С НЕНЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства с наркотическим типом действия

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), флунитразепам (Рогипнол), триазолам (Хальцион), мидазолам (Дормикум);

б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины)

Зопиклон (Имован, Пиклодорм), золпидем (Ивадал, Санвал).

Блокаторы Н_> - гистаминовых рецепторов Доксиламин (Донормил).

а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Фенобарбитал (Люминал);

б) Алифатические соединения

Хлоралгидрат.

Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько от­личается от естественного (физиологического) сна. В первую очередь это касает­ся изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латент­ный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств могут происходить обратные явления - латент­ный период фазы быстрого сна укорачивается, а сама фаза на какое-то время уд­линяется. При этом возникает обилие сновидений, кошмарные сны, частые про­буждения. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».

Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практи­чески не влияет хлоралгидрат.

К снотворным средствам предъявляются следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжитель­ность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыка­ния, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотвор­ных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.

а) Производные бензодиазепина

Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (уст­раняют чувство тревоги, беспокойство, напряженность, см. в главе 15 раздел «Анк-сиолитические средства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаи­вающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелет­ных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют дей­ствие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (сокращенно BZ, или ώ, омега) рецепторов, агонистами ко-

торых они являются. Выделяют 3 подтипа ώ-рецепторов (ώ₁. ώ₂. ώ₃ ). Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ю,-рецепторами.

Бензодиазепиновые рецепторы образуют единый комплекс с ГАМК_А - рецеп-торами, непосредственно связанными с хлорными каналами. ГАМК_А - рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β, и γ), непосредственно кон­тактирующих с хлорным каналом. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензо-диазепиновых рецепторов, расположенных на у-субъединице ГАМК_А - рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК_А - рецепторов к ГАМК.

При повышении чувствительности ГАМК_А - рецепторов к ГАМК увеличивает­ся частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполя­ризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.

Бензодиазепины используются при бессоннице, связанной с тревогой, стрес­совой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудно­стью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.

Бензодиазепины различаются по продолжительности действия на:

- препараты длительного действия: флунитразепам;

- препараты средней продолжительности действия: нитразепам;

- препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.

Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно дей­ствующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые проявляются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бен­зодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность

которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.

Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще воз­никает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины сле­дует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов разви­вается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зави­симости (как психической, так и физической). В случае развития физической за­висимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.

По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбиту­ратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают струк­туру сна, обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опас­ность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.

Нитразепам применяется при бессоннице наиболее широко. Выпус­кают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие пос­ле, введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6—8 ч (t_{I /2} -24-36 ч).

. Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых фор­мах судорожных припадков (особенно у детей).

Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концент­рации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Потенциру­ет действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение артериального давления, возможно угнетение дыхания. Возможны парадоксаль­ные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нит­разепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.

Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления сред­ствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация.

Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6—8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t_1/2 - 24—36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.

Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуется совместное использование с инги­биторами МАО.

Триазолам — препарат короткого действия (t составляет 1—5 ч), при по­вторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в мень­шей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.

Мидазолам - препарат короткого действия (t составляет 1-5 ч). Как снот­ворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не куму­лирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначитель­но. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угне­тение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).

Антагонистом бензодиазепинов является флумазенил.

Флумазенил по химической структуре — имидазобензодиазепин, конку­рентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиа­зепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведе­нии из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.

б) Препараты другой химической структуры

В последние годы появились препараты, по химической структуре отли­чающиеся от бензодиазепинов, снотворный эффект которых также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепи-новых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК_А - рецепто-ров к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов С1

и возникает гиперполяризация мемб­раны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой груп­пы относятся зопиклон и золпидем. Отличительной особенностью этих препа­ратов является то, что они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.

Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продол­жается 6-8 ч.

Стимулирует ГАМК-ергические механизмы синаптической передачи в голов­ном мозге вследствие стимуляции со,- и со₂ - бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.

Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тош­нота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении — возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном приме­нении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.

Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуется применение при беремен­ности и кормлении грудью.

Золпидем - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Является агонистом со,-бензодиазепиновых рецеп­торов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анк-сиолитического, противосудорожного и миорелаксирующего действия.

Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» вы­ражен в незначительной степени. При длительном применении препарата разви­ваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.

Антагонистами золпидема и зопиклона является флумазенил.

11.1.2. Блокаторы Н₁ - гистаминовых рецепторов

Блокаторы Н₁ - рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свой­ствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (Димедрол), бло­кирующий H₁ - рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксила-мин. К положительным качествам этого препарата относится отсутствие влия­ния на структуру сна, низкая токсичность.

Транквилизаторы

Главный эффект — устранение страха, психической напряженности, невротических расстройств. Применяются при язвенной болезни, гипертонии, бронхиальной астме (психосоматического характера). Транквилизаторы изменяют активность нейронов лимбической системы и коры головного мозга. Функции лимбической системы:

* интеграция сигналов с интеро - и экстерорецепторов;

* подсознательная оценка этих сигналов.

В основе невротического заболевания — конфликт, когда есть две разных тенденции поведения. Возникают застойные очаги возбуждения в лимбической системе и коре.

Для классических транквилизаторов характерны три эффекта:

* Анксиолитический (противотревожный) — на уровне лимбической системы.

* Седативный или гипноседативный — на уровне рострального отдела ретикулярной формации.

* Снижение мышечного тонуса (нарушение проведения в спинном мозге). Сведения относительно систем подкрепления

Система награды — медиальный пучок переднего мозга (дофаминергичексие и норадреналинэргические нейроны). Иннервируют лимбическую систему. Электрическое раздражение вызывает положительные эмоции.

Система наказания — перивентрикулярная система. Медиаторы пока точно не установлены (предполагается, что это ацетилхолин и серотонин). Иннервация в лимбическую систему и другие отделы мозга.

Транквилизаторы растормаживают систему награды и затормаживают систему наказания. Опасность — сильная психическая зависимость (физическая — незначительна). Пациенты склонны злоупотреблять транквилизаторами.

Классификация транквилизаторов

Производные:

* Бензодиазепина — самые эффективные 1,4-дибензодиазепины, триазолобензадиазепины.

* Пропандиола – Мепрогал.

* Средства, влияющие на серотонинэргические рецепторы — Буспирон.

* Бета-блокаторы — антиагрессивный эффект.

* Гистаминоблокаторы — Гидроксизин (Вистарил). Дневные транквилизаторы (не имеют гипноседативного эффекта):

* Мезапам (Медазепам).

* Грандаксин (Тофизопам).

* Буспирон.

* Пирроксан.

* Триоксазин.

Бензодиазепамовый ряд:

* Препараты длительного действия (до 3-х суток): Хлордиазепоксид, Диазепам, Феназепам, Мезапам, Хлоразепам, Празепам, Нитразепам, Флюразепам, Флюнитразепам. Последние три препарата обладают гипноседативным эффектом, применяются при неврозе, бессоннице. Все перечисленные препараты образуют активный метаболит в организме — нордиазепам, который долго выводится из организма, вследствие чего не характерен синдром отмены.

* Препараты средней длительности действия (10 – 20 часов): Нозепам, Лоразепам, Альпразолам, Бромазепам, Темазепам. Препараты являются анксиолитиками и снотворными, инактивируются в печени в реакции с глюкуроновой кислотой, чаще вызывают синдром отмены.

* Препараты короткого действия (3 – 8 часов): Триазолам, Мидазолам. Чаще применяются в анестезиологии для потенцирования действия общих анестетиков. Применяются как снотворное, очень характерен синдром отмены. Являются также и анксиолитиками, но не применяются по этому эффекту.

Бензодиазепиновые транквилизаторы влияют на специальные бензодиазепиновые рецепторы. Эти рецепторы сконцентрированы в коре и в лимбической системе, их там в 5 раз больше (по плотности), чем в стволовых структурах. Бензодиазепиновые рецепторы существуют у всех позвоночных, начиная с костистых рыб.

Схема действия бензодиазепиновых рецепторов

В рецептор входят:

* рецептор гаммааминомасляной кислоты (ГАМК-А рецептор);

* бензодиазепиновый рецептор;

* анионный (хлоридный канал).

После активации бензодиазепинового рецептора происходит увеличение связывания гаммааминомасляной кислоты, вследствие этого чаще открывается хлоридный канал, хлор входит в клетку, что приводит к деполяризации.

Активаторы и блокаторы рецепторов

Активаторы — продукты деградации циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты (инозин и гипоксантин). Эндогенный антагонист — пептид; его английская аббревиатура — DBI (ингибитор связывания бензодиазепама). Это вещество выделяется при стрессах и отрицательных эмоциях и вызывает страх.

Бензодиазепиновые препараты — наиболее безопасны. Соотношение терапевтическая доза. летальная доза 1. 1000 (в нейронах есть система торможения). Показания к применению

* Неврозы и неврозоподобные состояния (необходимо сочетание с психотерапией).

* Истерические и ипохондрические реакции.

* Мышечные спазмы центрального происхождения.

* Алкогольная и опиатная обстиненции.

* Эпилептичский статус (внутривенно).

* Эклампсия. Побочные эффекты: снижение мышечного тонуса, снижение остроты реакции, лекарственная зависимость.

Синдром отдачи — отменяют 6 – 8 недель (по 1/6 дозы в неделю). Если возникает синдром отмены — назначают b – адреноблокаторы. А льпразолам (Кассадан):

Мощный анксиолитик, высокое сродство к бензадиазепиновым рецепторам. Антидепрессивная активность. Сочетается с классическими антидепрессантами. Менее выражен гипноседативный эффект. Показания: лечение неврозов, депрессии, страхов.

Мепротан (1961 год):

Сейчас используется редко. Обладает седативным и противосудорожным действием, потенциирует действие общих анестетиков и снотворных. Снижает мышечный тонус.

Пренаркозная подготовка (снижает секрецию и спазмы). Обладает противокашлевым действием

Триоксазин:

Мало влияет на мышечный тонус, используется при слабый невротических проявлениях. Буспирон:

Механизм действия — активация пресинаптических рецепторов для серотонина. Слабо связывается с D2-дофаминовыми рецепторами, поэтому слабое антипсихотическое действие.

Не вызывает миорелаксацию. Минимальные седативные свойства. Не потенциирует действие других депрессантов. Не вызывает эйфории и зависимости.

Гидроксидин:

Блокатор центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Нет наркотического эффекта, слабый общеугнетающий эффект. Применяется в наркологии как анксиолитик, при проведении диагностических процедур в стоматологии (уменьшает выделение слюны).

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">