Товароведческий анализ фармацевтических препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина II
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Подобные документы
Ингибиторы секреции соляной кислоты и пепсиногена: общая характеристика. Из истории Н2-блокаторов. Показания к применению Н2-антигистаминных средств. Фармакологическое действие и побочные эффекты лекарственных препаратов на основе Н2-блокаторов.
Общая характеристика болезней сердечно-сосудистой системы. Фармакологические группы лекарственных средств. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты. Показания и режим дозирования. Побочные эффекты и противопоказания к назначению.
Понятие диабетической нефропатии и гипергликемии. Факторы риска развития патологии почек. Группы препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, локально-почечную активность ангиотензина. Механизмы их нефропротективного действия. Терапия статинами.
Формирование кровяного давления человека. Артериальное давление. Вариабельность артериального давления. Циркадные колебания артериального давления. Методы измерения кровяного давления. Осциллометрическая методика определения артериального давления.
Схема выработки ренина и образования ангиотензина. Влияние этих ферментов на функцию почек и участие в распределении внутрипочечного кровотока. Характеристика кининов как эндогенных веществ, механизм их действия на почечную экскрецию натрия и воды.
Общая характеристика компонентов системы кровообращения. Артериальный пульс, его происхождение и свойства, ритм и частота. Артериальное давление, факторы, которые определяют его величину. Методы регистрации и исследования артериального пульса и давления.
Строение и функции адренергического синапса и классификации лекарственных средств, влияющих на него. Фармакологические эффекты, показания к применению и сравнительная характеристика препаратов: адреномиметики, адренолитики, адреноблокаторы, симпатолитики.
Строение эфферентной иннервации. Эффекты стимуляции холинорецепторов. Классификация холинергических средств, особенности механизма их действия. Фармакологические эффекты атропина, показания к его применению. Показания к применению миорелаксантов.
Понятие кровяного давления как гидравлической силы, с которой кровь воздействует на стенки сосудов. Определение давления крови, обуславливающие его величину факторы. График изменения артериального давления в различных отделах сердечно-сосудистой системы.
Анализ фармакодинамических эффектов и механизма действия фторхинолонов. Показания, противопоказания к применению данной лекарственной группы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему - Лозартан.
контрольная работа [48,6 K], добавлен 10.10.2013
Размещено на http://www. allbest. ru
Товароведческий анализ фармацевтических препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина II
Сартаны - это высокоселективные лекарственные соединения, действующие на РААС, избирательно блокирующие рецепторы ангиотензина II типа 1 и, по-видимому, способствующие стимуляции рецепторов ангиотензина II типа 2 (отвечающих за благоприятные антипролиферативные эффекты, вазодилатацию и апоптоз).
БРА или сартаны - это один из новых и динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. За короткий срок применения БРА было накоплено большое количество важных клинических данных, которые кардинально изменили представления о сартанах. БРА проделали сложный путь от новых ЛС для лечения АГ, характеризующихся, в первую очередь, отличной переносимостью, до основного класса кардиологических препаратов, доказавшего свою эффективность в предотвращении сердечнососудистых осложнений при АГ и ХСН.
История создания сартанов
Идентификация компонентов РААС и формирование представлений об их роли в поддержании АД и развитии ССЗ (1950-е гг.)
В 1965г было выяснено, что кроме АПФ в синтезе ангиотензина II участвуют химаза, катепсин G, эластаза, тонин и др.
В 1971г был создан первый БРА саралазин (еще раньше, чем первый иАПФ), но он обладал свойствами частичного агониста и мог применяться только парентерально
До 1995г иАПФ оставались единственным применявшимся в клинической практике классом препаратов - антагонистов РААС, однако, феномен «ускользания» иАПФ, заключавшийся в постепенном ослаблении их антигипертензивного действия у значительного числа пациентов, потребовал создания новых препаратов. Возникла необходимость в препаратах, которые снижали бы концентрацию ангиотензина II, синтезированного по «обходному пути», и блокировали нежелательные эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути его синтеза.
Первым специфичным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II стал лозартан.
Вторым БРА стал валсартан.
Фармакодинамика БРА II
БРАII обладают высокой аффинностью и селективностью к рецепторам АТ2-1, через которые и реализуются основные эффекты ангиотензина II. Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза ССЗ: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и гладких мышц сосудов.
Дополнительно антигипертензивное действие может быть реализовано через стимуляцию АТ2-2-рецепторов, ответственных за вазодилатацию при избыточном уровне ангиотензина II вследствие блокады АТ2-1-рецепторов.
Фармакологические эффекты БРА II
Преимущества БРА перед иАПФ
Стабильная и более продолжительная блокада эффектов ангиотензина II, опосредованных только через АТ-1;
Стимуляция АТ-2;
Блокада эффектов ангиотензина II, синтезированного альтернативным путем трансформации ангиотензина I - ангиотензина II (не через АПФ);
Отсутствие повышения уровня ангиотензина I и брадикинина, и, следовательно, меньше побочных эффектов, свойственных иАПФ (сухой лающий кашель);
Отсутствие снижения гематокрита;
Урикозурический эффект;
лучшая переносимость.
Применение БРА II
Основными показаниями для использования БРА II служат артериальная гипертензия (АГ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Также они применяются для лечения инфаркта миокарда и диабетической нефропатии, могут быть альтернативой для пациентов, прекративших прием иАПФ из-за кашля.
Противопоказания БРА II
индивидуальная гиперчувствительность;
беременность и лактация;
двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
выраженная гипотония;
выраженная гиперкалийемия(выше 5,5 ммоль/л);
детский возраст.
Представители БРА II
Лозартан блокатор рецептор ангиотензин сартаны
В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50-100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10-20% и ДАД на 6-18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо. Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры.
Вазотенз® Actavis Group hf. (Исландия)
Лозап Zentivaa. s (Словацкая Республика)
Лозарел Lek (Словения)
Лозартан-Рихтер GedeonRichter (Венгрия)
Лозартан-Тева Teva Pharmaceutical Works Private Co. (Венгрия)
Лориста® КRКА (Словения)
Веро-Лозартан OkasaPharma (Индия); упаковщик: Верофарм ОАО (Россия) истек срок
Кардомин-Сановель Sanovel Pharmaceutical Products Ind. Inc. (Турция)
Карзартан Micro Labs (Индия)
Лозартан Alkaloid AD (Республика Македония)
Лозартан Маклеодз MacleodsPharmaceuticals (Индия)
Лосакор Adipharm EAD (Болгария)
Лотор Hemofarm (Сербия)
Реникард® UnichemLaboratories (Индия)
Лозартан+гидрохлортиазид
Гизаар® MerckSharp&DohmeB. V. (Нидерланды)
ГИЗААР® Форте MerckSharp&Dohme (Великобритания)
ВазотензН Actavis Group hf. (Исландия)
Кардоминплюс-Сановель Sanovel Pharmaceutical Products Ind. Inc. (Турция)
Лозапплюс Zentivaa. s (ЧешскаяРеспублика)
Лозартан-НРихтер Gedeon Richter (Венгрия)
Лориста® Н KRKA (Словения)
Лориста® НД KRKA (Словения)
Гизортан Teva (Израиль), Teva Pharmaceutical Works Private Co. (Венгрия)
Лакеа® Н Lek (Словения)
Презартан® Н IpcaLaboratories (Индия)
Одним из самых изученных в многочисленных исследованиях БРА является валсартан. Было проведено более 150 международных исследований с участием свыше 100 000 пациентов.
Валсартан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальнаяконцентрация в плазме крови достигается через 24 ч после приема внутрь, в эти же сроки проявляется антигипертензивный эффект препарата. Длительный период полувыведения (около 9 ч), а также прочная связь с АТ-1 рецепторами обеспечивает 24 часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.
Антигипертензивный эффект валсартана проявляется, начиная
с очень низких дозировок (20-40 мг/сут), и возрастает по мере наращивания дозы.
При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80-320 мг происходит с сохранением нормального суточного ритма. Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших 803 пациента с АГ 1-й степени, где было показано как нарастание антигипертензивного эффекта, так и частоты достижения целевого АД при повышении дозы валсартана с 80 до 160 мг/сут. Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.
Время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия.
Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии.
Способность валсартана уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях В частности, в сравнительном исследовании с амлодипином было отмечено, что при одинаковом снижении АД индекс массы миокарда ЛЖ в группе валсартана достоверно уменьшился на 16%, а в группе амлодипина лишь на 1,2%.
Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы АГП. Показано, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ.
Среди преимуществ валсартана необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин с АГ.
Диован® NovartisPharmaStein AG (Швейцария)
Валз Actavis Group hf. (Исландия);
Валсафорс Синтез ОАО (Россия)
Вальсакор® KRKA (Словения)
Нортиван® GedeonRichter (Венгрия)
Тарег NovartisPharmaEgypt (Египет)
Валсартан Зентива Zentivaa. s (Чешская Республика)
Тантордио TorrentPharmaceuticals (Индия)
Валсартан+гидрохлортиазид
Ко-Диован® NovartisPharmaStein AG (Швейцария);
ВалзН Actavis Ltd. (Мальта)
Вальсакор® Н160 KRKA (Словения)
Вальсакор® Н80 KRKA (Словения)
Вальсакор® НД160 KRKA (Словения)
Ирбесартан
При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150-300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3-6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лозартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков.
Ирбесартан
Апровель® Sanofi-WinthropIndustrie (Франция)
Ибертан Polpharma (Польша)
Ирбесартан KernPharmaS. L. (Испания)
Ирсар Канонфармапродакшн ЗАО (Россия)
Фирмаста KRKA (Словения)
Ирбесартан+гидрохлортиазид
Коапровель Sanofi-WinthropIndustrie (Франция)
Кандесартан
В крупных плацебо контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами АГ кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначений в качестве монотерапии достоверно снижает САД и ДАД в среднем на 6 16 9/4 10 3 мм ртст по сравнению с исходным уровнем. Антигипертензивный эффект кандесартана проявляется после первой недели терапии и нарастает в последующую неделю. Примерно 2/3 полного антигипертензивного действия препарата достигается в течение 1-й недели терапии, 80 и 90% - после 2 и 4 недель лечения соответственно. В отличие от лозартана и некоторых других блокаторов АТ-1 рецепторов выраженность антигипертензивного действия кандесартана отчетливо зависит от дозы препарата. Важным достоинством кандесартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы. Кандесартан в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, больных среднего и пожилого возраста, а также независимо от наличия или отсутствия у больных сахарного диабета (СД) и ожирения. При длительном применении кандесартан вызывает обратное развитие ГЛЖ у больных с ГБ.
Кандесартан
Атаканд® AstraZeneca (Швеция)
Атаканд плюс (с гидрохлортиазидом)
Кандекор производитель: KRKA (Словения)
Телмисартан
При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием й максимальным показателем отношения остаточный эффект / пиковый эффект. Контролирует АД в течение более чем 24 часов. Выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю.
Телмисартан
Микардис® BoehringerIngelheimPharma (Германия)
ТЕЛМИСАРТАН-РИХТЕР GedeonRichter (Венгрия)
При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600-1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана: сочетании АТ-1 блокады с симпатолитическим эффектом.
БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II;
В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.
Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT1 - рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT1 - рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT1 - рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.
Блокада AT1 - рецепторов сопровождается активацией AT2 - рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT1 - рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2 , что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.
Блокаторы AT1 - рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е2 , простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT1 - рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT1 - рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).
Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:
эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;
хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);
диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).
Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT1 - рецепторов
Антагонисты рецепторов ангиотензина II: новое время – новые возможности для лечения пациентов высокого риска
О. Д. Остроумова ГОУ ВПО МГМСУ, Москва
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) в настоящее время являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Ангиотензин II (АТII) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т. д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов – АТ1 (типа 1) и АТ2 (типа 2)
Физиологические эффекты АТII, реализующиеся на уровне рецепторов типа 1, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериального давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТII вовлечены в регуляцию АД, а также участвуют в поддержании его на высоком уровне при артериальной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ1 - рецепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение его диастолической функции (процессы расслабления сердца).
Роль рецепторов АТII типа 2 у человека пока до конца не установлена. АТ2 - рецепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, вовлечены в развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, в регуляцию апоптоза и некоторые другие процессы.
Классификация АРА
В клинической практике используют селективные блокаторы АТ1 - рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ1 - рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:
1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);
3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);
4) негетероциклические соединения (валсартан).
По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы – активные лекарственные вещества и пролекарства (табл. 1 и 2). АТ1 - блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ1 - блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1 - рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ1 - рецепторами, т. е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Особенности фармакокинетики АРА представлены в табл. 1 и 2.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АТ_1-подтип)
Описание группы
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ_1-рецепторов - одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.
РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio - сосудистый и tensio - напряжение) - пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа_2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I - биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.
Ангиотензин II - основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.
Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.
Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т. ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т. ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.
В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути - с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое - в плазме крови.
Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.
Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.
К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ_1, АТ_2, АТ_3 и АТ_4 и др.
У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II - подтипы АТ_1 и АТ_2.
АТ_1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ_1-рецепторами:
- артериальная вазоконстрикция, в т. ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,
- усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,
- секреция альдостерона корой надпочечников,
- секреция вазопрессина, эндотелина-1,
- высвобождение ренина,
- усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,
- пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделиров ания сосудов и сердца.
При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ_1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.
Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ_2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.
Большое количество АТ_2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в т. ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ_2-рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ_2-рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.
АТ_2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т. ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ_2-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т. ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).
Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ_2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ_1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ_2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т. ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.
Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ_2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.
Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ_2-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС.
Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.
Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ_1-рецепторов - АТ_1а и АТ_1b, различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ_1с-подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.
АТ_3-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ_4-рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ_4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т. ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ_4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.
Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.
Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ_1-рецепторы, и др.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г. был саралазин - пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов. опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.
В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ_1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь - лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.
В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ_1-блокаторов - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).
Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ_1-рецепторов можно разделить на 3 основные группы:
- бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;
- бифениловые нететразоловые соединения - телмисартан;
- небифениловые нететразоловые соединения - эпросартан.
По наличию фармакологической активности блокаторы АТ_1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.
Кроме того, АТ_1-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана - EXP-3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP-3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).
По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ_1-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ_1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т. е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т. ч. вазопрессорного.
Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).
Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ_1-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ_1-рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ_1- превышает таковую к АТ_2-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана - более 3 тыс. ирбесартана - 8,5 тыс. активного метаболита лозартана EXP-3174 и кандесартана - 10 тыс. валсартана - в 20 тыс. раз.
Блокада АТ_1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.
Известно, что АТ_1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ_1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.
В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ_1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ_2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.
Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_x рецепторы.
Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ_1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.
Таким образом, специфическая блокада АТ_1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ_1-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ_2-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ_x-рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.
Антагонисты АТ_1-рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ_1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.
Все блокаторы рецепторов АТ_1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.
Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.
Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).
В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация - Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Авалид - в РФ не зарегистрирован (ирбесартан + гидрохлоротиазид).
В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ_1-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.
Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ_1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ_1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т. ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.
Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ_1-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т. к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ_1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.
Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ_1-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ_1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.
Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.
Для терапии антагонистами АТ_1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т. к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т. к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т. к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).
Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.
При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ_1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т. ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.
в предложенные новости. Самое интересное будет опубликовано у нас!
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
Рецепты
11.12.2015, 10:19
12 