Блокировка рецепторов

Лечение в Германии

Что такое гормоны, и как они используются в лечении?

Гормоны – химические вещества, которые вырабатываются органами, составляющими эндокринную систему человека (включая поджелудочную железу, гипофиз, щитовидную железу и надпочечники).

Эти вещества путешествуют с кровотоком по телу, координируя функции различных органов нашего организма. Гормоны ответственны за регуляцию функции практически каждой клетки организма, регулируя их метаболизм и рост.

К гормонам относятся:

• эстроген,


• тестостерон,


• инсулин,


• гормоны щитовидной железы,


• кортизол и


• адреналин.

Исследования показали, что некоторые виды злокачественных опухолей перенасыщены гормонами, стимулирующими их развитие. В таких случаях блокировка действия гормонов может остановить рост болезни. Немецкие клиники практикуют различную противораковую терапию, гормональное лечение преобладает как часть терапии для предотвращения рецидива рака, в частности при гормонозависимых опухолях молочной железы и простаты.

Пути действия гормональных препаратов в лечении рака

• Блокировка гормональной активности. Клетки рака имеют рецепторы на поверхности, с которым связывается гормон, стимулируя клеточную активность. При блокировке рецептора другим веществом гормон не может с ним связаться. Таким образом, если обычное «парковочное место» гормона занято, гормон не может воздействовать на клетку, вызывая ее активность таким образом останавливает развитие раковой опухоли и метастазов.


• Остановка выработки гормонов. Такой эффект достигается медикаментозным лечением или посредством операции по удалению органа, вырабатывающего гормон. К примеру, выработку эстрогена можно прекратить, удалив яичники.


• Удаление рецепторов, принимающих гормоны или изменение их формы: гормон не сможет должным образом закрепиться на рецепторе и активизировать клеточную деятельность.

Не путайте гормонотерапию, используемую в лечении некоторых видов рака, с гормонозаместительной терапией. Гормонотерапия призвана блокировать гормоны или их функцию, в то время как гормонозаместительная терапия, не являющаяся методом лечения раковых заболеваний, направлена на замещение гормонов, более не вырабатываемых организмом женщины в период менопаузы, с целью снять климактерические симптомы.

Как вводятся гормоны?

Гормонотерапия наиболее часто используется в лечении рака молочной железы и рака простаты в клиниках Германии. ее эффективность в этом направлении доказана многочисленными клиническими испытаниями. В настоящее время исследуется потенциальный эффект данного метода в лечении других видов рака. Гормонотерапия осуществляется следующими способами:

• Перорально (таблетки);


• Инъекции – некоторые гормоны вводятся в организм через подкожную или внутримышечную инъекцию;


• Хирургическое вмешательство – например, удаление яичников у женщин или яичек у мужчин ведет к снижению в выработке некоторых гормонов.

Многие пациенты несправедливо полагают, что гормонотерапия менее эффективна, чем химиотерапия, в то время как в некоторых случаях рака молочной железы или рака простаты она не уступает последней в результативности. Гормонотерапия считается систематическим лечением, поскольку лекарства распространяются по организму через кровоток, в отличие от хирургии или радиотерапии, которые действуют локально.

Побочные эффекты гормонотерапии

Побочные эффекты вызваны недостатком гормона, функция которого блокируется во время лечения. У женщин побочные эффекты сходны с симптомами менопаузы (естественное возрастное снижение количества эстрогена) и могут включать в себя приливы, ночную потливость, увеличение веса, вагинальную сухость, головные боли. Некоторые пациенты страдают от тошноты, частичной или полной потери волос, мышечных болей, болей в суставах. К серьезным побочным эффектам относятся образование тромбов и увеличения риска заболевания раком матки/эндометрия.

У мужчин среди побочных действий встречаются случаи приливов, усталости, болезненности молочных желез, тошноты, потери сексуального влечения и импотенции. Уменьшение количества естественных гормонов повышает риск развития остеопороза. Для борьбы с таким побочным эффектом используются бисфосфонаты. Также лечащий врач может посоветовать прием БАДов, содержащих кальций и витамин D и прекратить курение и употребление алкоголя (который повышает риск развития остеопороза).

Как понять, дала ли гормонотерапия эффект?

Ответ на этот вопрос зависит от типа раковой опухоли. Многие пациенты, проходящие лечение рака в Германии. регулярно проходят радиологические исследования (КТ, МРТ, ПЭТ-сканирование в Германии) с целью определения эффективности лечения опухоли (уменьшилась ли она в размерах, осталась такой же, или же наоборот увеличилась или распространилась).

Некоторые типы опухолей требуют измерения уровня опухолевых маркеров (онкомаркеров) в крови. Это вещество, вырабатываемое либо опухолью, либо организмом в ответ на опухоль, его уровень определяется с помощью обычного анализа крови. Если химиотерапия эффективна, ожидается снижение онкомаркеров в крови. В некоторых случаях о результативности лечения свидетельствует снижение симптоматики у пациента. Уточните у врача. как будет оцениваться эффективность лечения в вашей ситуации.

Укол от алкогольной зависимости: действие и противопоказания

Лечение алкогольной зависимости в настоящее время стало крайне востребованным и широко распространенным. Алкоголизм – болезнь современности, она не носит сезонный характер, как простуда или грипп, болеют алкоголизмом круглый год, это влечет за собой проблемы не только в семье, но и со здоровьем. Наиболее действенным в лечении является введение соответствующего препарата в вену или мышцу.

Применение внутривенных препаратов

Препарат «Торпедо», используемый для кодирования, вызывает отвращение к спиртным напиткам. При внутривенной инъекции происходит вырабатывание в организме стойкого отвращения к алкоголю. В состав этого препарата входит несколько лекарственных средств, которые блокируют вырабатывание печенью фермента, расщепляющего молекулы алкоголя и выводящего его из организма.

В этом случае этиловый спирт, который содержится в каждом алкогольном напитке, становится смертельным ядом. Чувства опьянения у человека нет, зато ощущение дискомфорта чрезмерное. Прием даже 150 г спиртосодержащего напитка может спровоцировать летальный исход.

И вполне понятно, что человек, хотя бы раз испытавший подобные ощущения или наблюдавший их, будет бояться принимать спиртные напитки, алкогольная зависимость проходит. Он делает для себя выводы:

1. Принимать алкоголь нельзя.


2. Алкоголь вызывает проблемы со здоровьем и угрожает жизни.

Это способствует отказу от спиртного, что является главным в лечении. Но если все-таки произошел резкий срыв, то необходимо незамедлительно обратиться к врачу-наркологу. Только он может ввести препарат, который снимет отрицательные последствия.

Действие препарата «Торпедо» рассчитано на срок от 1 года до 5 лет. Но считается более эффективным кодирование на один год, так как какой бы ни был лекарственный препарат, он выводится из организма через 2-3 месяца. А остальное время работает психологический сдерживающий фактор. И, как показывает практика, этого вполне достаточно, чтобы человек продержался хотя бы год.

Применение внутримышечных препаратов

Метод применения «Налтрексона» («Эспераль-геля», «Дельфизона») основан на блокировке рецепторов, способствующих возникновению алкогольной зависимости.

Это давно используемый препарат для стационарного лечения алкоголизма путем внутримышечного введения. После инъекции препарат остается в тканях организма. Действие его основано на основных эффектах:

1. Снижение ощущения опьянения.


2. Ослабление тяги к алкоголю.

Последствия инъекций от алкоголизма

Блокировка рецепторов в головном мозге действительно снижает желание употребить алкоголь. Но через короткое время человек снова может уйти в запой. Постоянные инъекции препарата «Налтрексон» небезопасны. Имеется негативный фактор: снижение чувства опьянения приводит к увеличению дозы.

Главное условие перед кодировкой – отказ от спиртного в течение трех дней и отсутствие таких заболеваний, как почечная или печеночная недостаточность. Беременность тоже является противопоказанием для проведения процедуры.

Укол от алкоголизма способствует уменьшению влечения к спиртному, но это довольно рискованный метод. Он ведет к накоплению в организме ацетальдегида, который и вызывает негативные ощущения. При приеме спиртного после того, как был сделан укол от алкоголизма, происходит большой выброс в кровь ацетальдегида, вызывающий негативные последствия – вплоть до летального исхода.

Наиболее часто запои после окончания лечения происходят у скептически настроенных людей, изначально не верящих в действенность процедуры. Поэтому применение инъекций от алкогольной зависимости необходимо проводить совместно с психологической помощью, которая поможет настроить на полный отказ от спиртного. Такая методика помогает пациенту обрести уверенность в себе и в правильности принятого решения: начать здоровый образ жизни.

Тамоксифен или кломид?

Роль антиэстрогенов в силовых видах спорта невозможно переоценить. Это препараты, которые обязательно должны находится под рукой атлета, принимающего экзогенные гормоны. Основная область их применения – послекурсовая терапия (ПКТ). Дело в том, что сразу после курса уровень собственного тестостерона ничтожно мал, а уровень эстрогенов очень высок. Антиэстрогены справляются сразу с двумя задачами: подавляют действие эстрогенов в организме. блокируя рецепторы, и стимулируют активную выработку ЛГ и ФСГ, что неминуемо приводит к максимально быстрому восстановлению уровня тестостерона.

Но у атлетов часто возникает дилемма. Что выбрать: тамоксифен или кломид ?

Плюсы и минусы тамоксифена и кломифена

В основном, на ПКТ атлеты предпочитают кломифен, считая тамоксифен неким запасным вариантом, на случай если кломифен «достать» не получится. Рассмотрим, справедливо ли такое мнение, и действительно ли тамоксифен так плох. В конце концов, сделаем вывод о том, что же всё-таки предпочтительнее: тамоксифен или кломид?

Начать следует с того, что молекулы препаратов максимально схожи друг с другом. Не будем вдаваться в тонкости химических молекул, достаточно знать лишь того, что пространственные структуры молекул двух этих веществ очень близки. Но не идентичны.

Начать следует с того, что тамоксифен мощнее по своему воздействию, нежели кломифен. Именно поэтому суточная дозировка тамоксифена на ПКТ составляет 20-40 мг, в то время как кломифена требуется 50-100 мг. Впрочем, для атлета это роли не играет, количество съеденных таблеток будет одинаковым.

Ну ладно, давайте дальше. Что там по поводу эстрадиола? Действительно ли два препарата действуют идентично, оказывая абсолютно один и тот же эффект в плане воздействия на баланс эстрогенов в крови?

Здесь есть существенная разница. Да, и тамоксифена цитрат и кломифена цитрат присоединяются к рецепторам эстрогенов в крови, соответственно, сами эстрогены больше присоединится к ним не могут, и становятся неактивными. К слову, уровень эстрогенов в организме от этого не меняется. Но разница заключается в том, КАК действует на рецепторы тамоксифен и как действует кломифен.

Кломифен – селективный (избирательный) блокатор эстрогеновых рецепторов, он присоединяется только к рецепторам в гипофизе и яичках, выступая в роли антагониста эстрогенов, устраняя их пагубное действие на гипофиз и гипоталамус, способствуя скорейшему восстановлению их функции (пагубное действие большого количества эстрогенов на фоне малого количества тестостерона, разумеется). Тамоксифен же является НЕселективным блокатором эстрогеновых рецепторов, присоединяясь ко всем рецепторам в организме. К слову, на рецепторы в гипофизе тамоксифен влияет слабее, нежели кломид. А нам прежде всего нужна блокировка рецепторов эстрогенов именно в гипофизе, гипоталамусе и яичках, а не по всему телу.

Кстати, многие могут сказать, мол, тамоксифен блокирует рецепторы эстрогенов по всему телу, следовательно, так будет лучше. Ничего подобного. Если слишком много рецепторов будет заблокировано, мужчина получит еще больший вред, нежели от избытка эстрогенов. В ход в данном случае пойдет и потеря либидо и боли в суставах, и многое другое. Эстрогены мужчине необходимы, вопрос лишь в том, в каком количестве. Много – плохо, мало – еще хуже.

Если рассматривать вопрос: «что эффективнее для борьбы с избытком эстрогенов после курса: тамоксифен или кломид?», кломид одерживает победу.

Восстановление уровня эндогенного тестостерона

Исследования показали, что тамоксифен в дозировке 20 мг/сутки (1 таблетка) в среднем повышают уровень тестостерона на 42% от исходного за 10 дней. Такой же результат получается от приема 1-2 таблеток кломифена. Существенной разницы в скорости восстановления нет, и опять же, очень многое зависит от индивидуальных особенностей атлета.

Теперь поговорим о еще парочке аспектов. Это цена и побочные эффекты .

Сразу стоит оговорится, что экономить на здоровье нельзя. И если денег на хорошие препараты нет – не нужно начинать, это аксиома. Средняя цена кломифена цитрата – 700 рублей за упаковку из 10 таблеток по 50 мг каждая. Тамоксифен в примерно равной пропорции обойдется в 200 рублей.

Теперь, побочные эффекты. Вот тут тамоксифен является однозначным лидером. В плохом смысле слова.

Начать следует с того, что он существенно токсичнее для печени. Очень существенно. Во-вторых, тамоксифен увеличивает количество рецепторов прогестерона, что делает его в принципе нежелательным к применению. То, что этот препарат ни в коем случае нельзя применять после курса прогестинов (нандролон. тренболон. оксиметолон и пр.), это однозначно. Но и без приема прогестинов, данное свойство тамоксифена может привести к неприятным побочным эффектам. Если вы допустите повышение уровня прогестерона выше референтных значений – с львиной долей вашего либидо и железной эрекцией вы можете временно попрощаться, пока уровень прогестерона не вернется к прежним значениям. Неприятно, правда?

Резюмируя, можно сказать следующее следующее. Кломифена цитрат более дорогой, однако более качественный антиэстроген, риск возникновения побочных эффектов при его приеме практически равен нулю, его можно применять после абсолютно любого курса, в отличие от тамоксифена.

Если перед вами стоит выбор: тамоксифен или кломид, однозначно, кломид. Не экономьте на здоровье.

Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы синтеза эстрогенов [ править ]

Новые данные о влиянии лигандов на конформацию эстрогеновых рецепторов изменили представление о действии стимуляторов и блокаторов, позволили разработать принципиально новые препараты избирательного действия — избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Потребовала уточнения простая модель, согласно которой стимулятор связывается с единственным рецептором и во всех тканях-мишенях регулирует транскрипцию генов по одному и тому же механизму, а блокатор просто конкурирует с гормоном за рецептор. Оказалось, что, влияя на конформацию двух типов рецепторов, лиганды изменяют их взаимодействие с коактиваторами и корепрессорами в зависимости от ткани-мишени и структуры промотора, благодаря чему могут блокировать действие эстрогенов во всех тканях или оказывать на одни ткани эстрогенное действие, а на другие — антиэстрогенное (или никакого). В 1990-х гг. достигнут огромный прогресс в фармакологии эстрогенов, что сделало возможным рациональный подход к получению препаратов с высокоизбирательной эстрогенной активностью. Избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Эти средства тканеспецифичны. В идеале они должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают благотворное действие (кости, головной мозг и печень при заместительной гормональной терапии в постменопаузе), и не влиять на эстрогеновые рецепторы или блокировать их в молочной железе и эндометрии, где действие эстрогенов (прежде всего митогенное) нежелательно. Одобрение ФДА получили три таких препарата — тамоксифен, близкий к нему по строению и активности торемифен и ралоксифен. Торемифен применяют для лечения метастазирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы или данные о них отсутствуют.

Тамоксифен вначале рассматривался как «чистый» антиэстроген, но вскоре выяснилось, что он оказывает эстрогенное действие на кости, печень и эндометрий. Тамоксифен показан в четырех случаях:

• адъювантная гормональная терапия рака молочной железы без метастазов в лимфоузлы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией,


• гормональная терапия рака молочной железы после мастэктомии или резекции и облучения молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией при метастазах в подмышечные лимфоузлы у женщин в постменопаузе,


• гормональная терапия местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы у женщин и мужчин,


• профилактика рака молочной железы в группах риска. Ралоксифен разрешен для профилактики и лечения постклимактерического остеопороза .

«Чистые» антиэстрогены отличаются от избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов тем, что обладают антиэстрогенным действием во всех исследованных тканях. В некоторых случаях они действуют как обратные агонисты (гл. 2). Кломифен используют как стимулятор овуляции при бесплодии. Фулъвестрант (ICI-182780) проходит клинические испытания как средство гормональной терапии рака молочной железы, он может помогать при устойчивости к тамоксифену.

Строение [ править ]

Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта следующие:

Структурные формулы тамоксифена, транс-кломифена (энкломифена), ралоксифена и фульвестранта

Тамоксифен относится к трифенилэтиленам, производным стильбена (как и диэтилстильбэстрол); эти вещества проявляют различные эстрогенные и антиэстрогенные свойства. В целом с-изомеры проявляют эстрогенную активность, а транс-изомеры — антиэстрогенную, однако действие последних зависит от вида животного, ткани и гена-мишени. В печени из тамоксифена образуется N-десметилтамоксифен, по сродству к эстрогеновым рецепторам близкий к тамоксифену, и высокоактивный 4-гидрокситамоксифен, сродство которого к эстрогеновым а - и β-рецепторам в 25—50 раз выше (Kuiperet al. 1997). In vivo 4-гидрокситамоксифен быстро изомеризуется, что затрудняет сравнение его эффектов in vivo и in vitro. Тамоксифен производится в виде чистого транс-изомера. Торемифен — другой трифенилэтилен, содержащий, в отличие от тамоксифена, не этильный, а хлорэтильный радикал.

Ралоксифен — это полигидроксилированное производное бензотиофена. Он имеет высокое сродство к эстрогеновым а - и β-рецепторам (Kuiperet al. 1997).

Кломифен также относится к трифенилэтиленам, он имеет цис-изомер зукломифен со слабыми эстрогенными свойствами и транс-изомер энкломифен, мощный антиэстроген. Кломифен связывается с обоими типами рецепторов, но его изомеры отдельно не изучались (Kuiper et al. 1997).

Фульвестрант — производное эстрадиола со фторированным алкилсульфоксидным радикалом в положении 7а, он также связывается с эстрогеновыми а - и β-рецепторами (Van Den Bemdetal. 1999).

Фармакодинамика [ править ]

В зависимости от вида животного и гена-мишени тамоксифен может проявлять антиэстрогенные, эстрогенные или смешанные свойства. Его действие на клетки человека in vitro и в клинике зависит от ткани и оцениваемого показателя (Jordan and Murphy, 1990). Так, тамоксифен тормозит пролиферацию клеток рака молочной железы в культуре и вызывает уменьшение опухолей у больных (Jiayesimi et al. 1995), но в то же время стимулирует пролиферацию клеток эндометрия, что ведет к его утолщению (Lahti et al. 1993). Препарат замедляет резорбцию костей, снижает концентрации общего холестерина, ЛПНП и липопротеида(а), но не повышает концентрации ЛПВП и триглицеридов (Love et al. 1994). Гиполипидемический эффект сильнее проявляется у женщин в постменопаузе, чем в пременопаузе (llanchezhian et al. 1995). Тамоксифен в 2—3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Fisher et al. 1998). По некоторым данным, тамоксифен снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний (Rutqvist and Mattsson, 1993), но в других работах этого не обнаружено (Fisher et al. 1998). Иногда тамоксифен вызывает приливы — типичное проявление вазомоторного действия антиэстрогенов. Другие побочные эффекты включают сухость влагалища или отделяемое из него, катаракту и тошноту.

Ралоксифен оказывает эстрогенное действие на кости, препятствуя их резорбции. Крупные клинические испытания показали, что препарат снижает риск перелома позвонков почти на 50% в зависимости от дозы (Delmaset al. 1997; Ettinger et al. 1999). Подобно эстрогенам, у женщин в постменопаузе он снижает концентрации общего холестерина и ЛПНП, но не влияет на концентрации ЛПВП и антиактиватора плазминогена 1 (Walsh et al.,1998). Ралоксифен не вызывает пролиферацию и утолщение эндометрия и не повышает риск рака тела матки. Препарат оказывает цитостатическое действие на опухоли молочной железы у животных и клеточные линии рака молочной железы, если соответствующие клетки содержат эстрогеновые рецепторы (Hoi et al. 1997). Ралоксифен существенно снижает риск рака молочной железы, но только гормонально-зависимого (Cummings et al.,1999). На вазомоторные нарушения в постменопаузе он не влияет. Ралоксифен примерно в 3 раза повышает риск тромбоза глубоких вен ног и ТЭЛА (Cummings et al. 1999); кроме того, возможны приливы и болезненные мышечные спазмы в ногах.

Первые испытания на животных показали умеренную антиэстрогенную и слабую эстрогенную активность кломифена (последнюю связывают с цис-изомером), но наиболее интересным было угнетение гонадотропной функции гипофиза. У самцов и самок животных кломифен действовал как контрацептив, в то же время у женщин он прежде всего приводил к увеличению яичников. Оказалось, что кломифен способен вызвать овуляцию при аменорее, синдроме поликистозных яичников и дисфункциональных маточных кровотечениях (Greenblatt et al. 1962). Это отражает и основное показание к кломифену — индукция овуляции при сохранной гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе и нормальной выработке эстрогенов; иногда кломифен сочетают с менотропином и ХГ (гл. 56).

Фульвестрант и его менее активный предшественник ICI-164384 оказывают только антиэстрогенное действие. Кроме того, фульвестрант действует как антипрогестаген, ингибирует β-гликопротеид и подавляет экспрессию генов ароматазы, ИФР-I и белка IRS1 (субстрата тирозинкиназы рецептора инсулина) (Ibrahim and Hortobagyi, 1999). По способности тормозить рост клеток рака молочной железы in vitro он превзошел 4-гидрокситамоксифен (DeFriend et al. 1994) и в небольшом клиническом испытании показал умеренную активность при раке молочной железы, устойчивом к тамоксифену (Howell et al. 1995).

Все эти вещества конкурируют с эстрадиолом, занимая его место на эстрогеновых а - и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости оттого, какой лиганд с ними связан — эстрадиол, тамоксифен, ралоксифен или фульвестрант (Wijayaratne etal. 1999; McDonnell, 2000). Крецепторам, находящимся в разных конформациях, по-видимому, за счет белок-белкового взаимодействия присоединяются разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевая специфичность избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняется, во-первых, различиями в конформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров, присоединение которых к эстрогеновым рецепторам зависит от конформации последних.

Эстрогеновые рецепторы содержат ряд участков, активирующих транскрипцию (таких, как AF-1 и AF-2), и тканевая специфичность избирательных модуляторов обусловлена также различным влиянием на эти участки. Так, тамоксифен блокирует активацию участка AF-2, тогда как участок AF-1 сохраняет активность. Соответственно, препарат может усиливать экспрессию генов в тканях (например, в эндометрии), где она регулируется независимо от участка AF-2 или имеются другие факторы транскрипции, заменяющие этот фрагмент. В то же время тамоксифен подавляет экспрессию ряда генов в других тканях (в частности, молочной железе), где она зависит от участка AF-2 и где нет факторов транскрипции, способных заменить его. Кроме того, противоположная активность эстрогеновых а - и β-рецепторов указывает на зависимость эффекта от соотношения между рецепторами в данной клетке. Предложенная модель позволяет объяснить постепенное развитие устойчивости клеток рака молочной железы к тамоксифену: со временем в опухоли меняется количественный и качественный состав коактиваторов и корепрессоров, а также изменяется соотношение между типами эстрогеновых рецепторов. Так, усиленный синтез коактиватора NCOA1 в клетках линии HeLa меняет действие тамоксифена с антиэстрогенного на эстрогенное (Smith et al. 1997).

Ралоксифен действует на кости как слабый эстроген, но не вызывает пролиферации эндометрия у женщин в постменопаузе. Очевидно, дело в различном наборе факторов транскрипции в этих двух тканях и в изменении конформации рецепторов под влиянием препарата.

Кломифен нарушает отрицательную обратную связь в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, усиливая секрецию гонадотропных гормонов и стимулируя овуляцию. В большинстве работ было показано, что он увеличивал амплитуды пиков ЛГ и ФСГ, не меняя их частоту (Kettel et al. 1993). Таким образом, препарат действует в основном на уровне гипофиза, блокируя ингибирующее влияние эстрогенов на выделение ЛГ и ФСГ, или каким-то образом стимулирует гипоталамус, увеличивая амплитуду пиков гонадолиберина. Кломифен назначали и мужчинам для стимуляции синтеза гонадотропных гормонов и усиления сперматогенеза.

Фульвестрант связывается с эстрогеновыми а - и β-рецепторами, нарушая активацию генов; по-видимому, он также ускоряет разрушение а-рецепторов, одновременно защищая β-рецепторы (Van Den Bemd et al. 1999).

Фармакокинетика [ править ]

Тамоксифен принимают внутрь, его максимальная сывороточная концентрация достигается через 4—7 ч. Начальный Т1/2 составляет 7—14 ч, конечный — 4— 11 сут. Из-за медленного выведения для установления постоянной сывороточной концентрации препарата может потребоваться 3—4 нед лечения. За 4—6 ч основная часть тамоксифена превращается в метаболиты: так, в печени образуется 4-гидрокситамоксифен, по антиэстрогенной активности значительно превосходящий исходное вещество. Основные пути элиминации включают N-деметилирование и дезаминирование. Тамоксифен вступает в кишечно-печеночный кругооборот и выводится главным образом с калом в виде конъюгатов дезаминированных метаболитов.

Ралоксифен быстро всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность не превышает 2%. Большая часть препарата выводится с калом после образования в печени конъюгатов с глюкуроновой кислотой (T|/2 около 28 ч).

Кломифен хорошо всасывается при приеме внутрь; препарат и его метаболиты выводятся в основном с калом, в меньшей степени — с мочой. Большой T1/2 кломифена (5—7 сут) обусловлен связыванием с белками плазмы, кишечно-печеночным кругооборотом и накоплением в жировой клетчатке. Кроме того, могут образовываться медленно выводящиеся активные метаболиты.

Фульвестрант обычно вводят в/м 1 раз в месяц.

Применение [ править ]

Рак молочной железы [ править ]

Тамоксифен широко применяют при раке молочной железы, причем его эффективность подтверждена многочисленными исследованиями. Препарат применим на ранних и поздних стадиях независимо от возраста больной; при неоперабельных гормональнозависимых опухолях его назначают с паллиативной целью в виде монотерапии (см. выше; Jiayesimi et al. 1995). Если опухоль содержит эстрогеновые рецепторы, вероятность ремиссии составляет около 50%, при наличии еще и прогестероновых рецепторов этот показатель достигает 60—70%, но в отсутствие гормональных рецепторов снижается до 10%. Адъювантная терапия тамоксифеном продлевает безрецидивный период и выживаемость: 5-летнее лечение снижает риск рецидива на 47—50%, летальность — на 26—28% и риск рака второй молочной железы — на 47% (Early Breast Cancer Trialists’ Group, 1998). После 5 лет лечения эффективность падает из-за появления устойчивости. По результатам исследования NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки), показавшего снижение риска инфильтрирующего и неинфильтрирующего рака молочной железы соответственно на 49 и 50% (Fisher et al. 1998), препарат одобрен ФДА для профилактики этой опухоли в группах риска. Следует помнить, что тамоксифен оказывает эстрогенное действие на эндометрий, в 2—3 раза повышая риск рака тела матки, и примерно в той же степени увеличивает риск тромбоэмболических заболеваний.

Остеопороз [ править ]

Ралоксифен замедляет резорбцию костей конечностей и позвонков; плотность некоторых костей может даже возрастать. При этом риск перелома позвоночника снижается на 50% (Delmas et al. 1997; Ettinger et al. 1999). Хотя масса костной ткани конечностей возрастала более чем на 2%, за 3-летний период наблюдения риск других переломов (за исключением переломов позвоночника) не уменьшался. Как уже говорилось, ралоксифен не повышает риск рака тела матки, благоприятно влияет на липидный обмен, но вызывает тромбоз глубоких вен ног и болезненные мышечные спазмы в ногах. Бесплодие. В 15—25% случаев бесплодие у супружеских пар связано с нарушением овуляции у женщины. В течение более 25 лет таким женщинам назначали кломифен из-за его низкой цены, активности при приеме внутрь и возможности менее тщательного наблюдения, чем при других схемах лечения. Впрочем, препарат имеет побочные эффекты: вызывает гиперстимуляцию яичников, увеличивает риск многоплодной беременности, способствует образованию кист яичников, оказывает антиэстрогенное действие на растущие фолликулы, эндометрий и секрецию шеечной слизи (это действие снижает благоприятный эффект усиления выброса гонадотропных гормонов); наблюдаются также приливы и нечеткость зрения. Менструальные циклы на фоне кломифена часто протекают с недостаточностью желтого тела из-за нарушения выработки прогестерона. В связи с этим сейчас отдают предпочтение менотропину в сочетании с аналогами гонадолиберина и ХГ (гл. 56). Получены данные о тератогенном действии кломифена у животных, и хотя нет сведений об увеличении риска пороков развития после индукции овуляции кломифеном, беременным он противопоказан.

Кломифен применяют и для исследования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин, так как отрицательная обратная связь в ней во многом опосредована эстрогенами, возникающими при ароматизации андрогенов. В норме у мужчин прием кломифена (1 раз в сутки в течение 7 сут) повышает сывороточную концентрацию ЛГ в 2 раза, а ФСГ — в 1,5 раза.

Ингибиторы синтеза эстрогенов [ править ]

Многие препараты нарушают действие эстрогенов, блокируя их синтез. Такой эффект оказывают гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, нарушающие образование эстрогенов в яичниках при сохранении их синтеза из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях). Аминоглутетимид ингибирует ароматазу, блокируя синтез эстрогенов из всех предшественников. Действие аминоглутетимида не избирательно: помимо ароматазы он ингибирует и другие изоферменты цитохрома Р450, участвующие в синтезе стероидных гормонов, в том числе в надпочечниках.

Большое внимание сейчас уделяется ингибиторам ароматазы, избирательно блокирующим синтез эстрогенов в периферических тканях, что может иметь значение при гормонально-зависимом раке молочной железы. Разработаны ингибиторы ароматазы 3-го поколения, более избирательные и активные, чем аминоглутетимид: стероидные (форместан и экземестан) и нестероидные (анастрозол, летрозол и ворозол) (Brodie and Njar, 2000). Эти препараты применяют для гормональной терапии 2-й линии — при прогрессировании рака молочной железы на фоне тамоксифена.

style="display:inline-block;width:300px;height:250px"
data-ad-client="ca-pub-6667286237319125"
data-ad-slot="5736897066">